Devenez acteur de la recherche !

LE LUXTURNA: UNE APPROCHE DE THERAPIE GENIQUE DANS LE TRAITEMENT D'UNE DYSTROPHIE RETINIENNE

Le Luxturna est une thérapie génique qui a été approuvé par la FDA mi-décembre 2017 (Food and Drug Administration) aux Etats Unis, l’équivalent d’une d’autorisation de mise sur le marché en France (AMM). Cette thérapie est destinée à des patients atteints de dystrophies rétiniennes causées par des mutations dans le gène RPE65. Les personnes atteintes de ces maladies ont une perte progressive de la vision qui débute le plus souvent au cours de l’enfance ou de l’adolescence et finit par aboutir à une cécité complète. C’est la société Spark thérapeutique, basée à Philadelphie aux Etats-Unis qui a mis au point ce traitement qui consiste en une injection sous rétinienne unique. Cette thérapie repose sur l’utilisation d’un vecteur viral modifié par génie génétique qui permet d’apporter une version fonctionnelle du gène RPE65.
Cette mise sur le marché du Luxturna ouvre davantage la porte aux thérapies géniques et accroit leur intérêt pour d’autres pathologies de l’œil. Cette annonce de la FDA intervient dans un contexte où environ 1000 à 2000 cas de personnes atteintes de dystrophies rétiniennes causées par des mutations dans le gène RPE65 sont recensées actuellement aux Etats-Unis et 10 à 20 nouveaux cas viendront s’ajouter chaque année. On récence plus de 6000 patients dans les pays développés qui sont concernés par cette pathologie. Le traitement a été évalué dans des essais cliniques menés par la société américaine sur 41 personnes avec une amélioration de la vue pour 93% d’entre elles. C’est une avancée majeure, là où peu d’espoir existait auparavant. Il s’agit d’un partenariat efficace et de longue date entre cliniciens, chercheurs et patients et l’aboutissement d’années d’effort dans le développement de ce traitement.
Quant au coût, de 425 000 dollars par œil (353 000 euros), il reste en dessous d’un million de dollars pour les deux yeux. Afin d’éviter toute critique sur la cherté du produit, la société Spark promet d’une part un remboursement des malades dans le cas où le traitement ne serait pas efficace et d’autre part, la société envisage une proposition de paiement échelonné pour différents organismes payeurs. Il faut aussi rappeler que le coût relativement élevé de ce médicament se justifie par des décennies de recherche et un véritable investissement pour les laboratoires alors que le traitement concerne une maladie rare.
S’inspirant d’une démarche déjà adoptée, la société Spark utilise les mêmes arguments que sa consœur Novartis en Suisse au début de la commercialisation d’un nouveau traitement contre une forme très agressive de leucémie chez des enfants et des jeunes adultes. Le laboratoire s’est engagé à rembourser l’argent aux assureurs et malades en cas d’échec du traitement, vendu 475 000 dollars.
C’est un tournant décisif pour l’avenir des thérapies géniques. En France, plusieurs sociétés sont à pied d’œuvre. Ainsi, la société Horama développe également un produit de thérapie génique pour le gène RPE65 et va débuter des essais cliniques (phase I/II) de thérapie génique pour des mutations dans le gène PDE6B. La société Gensight entame quant à elle une étude en phase III pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber. Espérons que l’autorisation récente du Luxturna aux Etats Unis favorisera la mise sur le marché en France des futures thérapies géniques ciblant les maladies de la vue.

LE GLAUCOME

Le glaucome est une maladie oculaire grave. Cette maladie reste longtemps asymptomatique et se caractérise par une dégénérescence progressive des cellules ganglionnaires de la rétine et du nerf optique aboutissant au rétrécissement du champ visuel puis à la cécité. Une prise en charge médicale rapide permet dans une grande majorité des cas de ralentir et de contrôler la maladie. Le glaucome constitue la seconde cause de cécité dans le monde après la cataracte. 20 % à 30 % des cas sont héréditaires et on en recense davantage chez les myopes. Certaines populations, notamment d’Afrique et d’Asie, sont plus atteintes que d’autres. La maladie peut survenir à tout âge, y compris à la naissance. Sa fréquence augmente avec l’âge notamment après 40 ans. Le glaucome touche 1 à 2 % de la population de plus de 40 ans et environ 10 % après 70 ans.

Les différents types de glaucomes :

Le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) ou glaucome chronique est la forme la plus fréquente. Cette maladie est due à une élévation de la pression interne de l’œil. En effet, une mauvaise évacuation de l’humeur aqueuse au niveau de l’angle irido-cornéen (jonction entre l’iris et la cornée) provoque une hypertonie oculaire. Cette dernière est responsable d’une amputation du champ visuel. Les symptômes de la maladie sont très discret et peuvent passer inaperçu à moins d’un examen ophtalmologique très ciblé. Certains patients ont la sensation que leur vision se fait au travers d’un tunnel, la vision périphérique est touchée mais la vision centrale est préservée. Lorsqu’une impression de brouillard visuel et un voile sont détectables par le patient, le nerf optique est touché et les lésions induites dans le nerf optique ne seront pas réparables.
Le glaucome par fermeture de l'angle (G.F.A.) ou glaucome aigu, est une complication brutale d'une prédisposition morphologique préexistante. L’angle irido-cornéen étroit se ferme, empêchant ainsi l'évacuation de l’humeur aqueuse de l’œil. Il s'ensuit une élévation rapide de la pression intraoculaire et des symptômes caractéristiques  se mettent place rapidement : la douleur est brutale et la vision s'effondre. Le traitement de la G.F.A. est une urgence médicale et nécessite une intervention chirurgicale rapide.
Les glaucomes congénitaux qui se manifestent chez le jeune enfant. Ils correspondent à une anomalie au niveau de l’angle irido-cornéen présente à la naissance. Même s’il est très rare (1 cas sur 5000 naissances), le glaucome congénital touche fréquemment les deux yeux. Cette anomalie entrave la circulation des fluides au niveau de l’œil. Les signes cliniques se présentent par une gêne importante et un larmoiement à la lumière. Une prise en charge médicalisée doit être effective dans des délais courts pour que le pronostic visuel soit préservé.
Les glaucomes dits secondaires sont associés à des affections, comme par exemple une uvéite (inflammation intraoculaire). Une prise médicamenteuse ou une chirurgie oculaire peuvent être aussi responsables de ces glaucomes secondaires.

Traitements et travaux de recherche en cours

L’objectif du traitement du glaucome n’est pas de guérir cette maladie, mais seulement de ralentir au maximum les effets sur les fibres du nerf optique ou protéger la fonction des cellules ganglionnaires de la rétine. Ainsi, cibler l’angle irido-cornéen afin de ralentir sa dégénérescence ou restaurer sa fonction et/ou apporter des molécules neuroprotectrices constituent des stratégies thérapeutiques avantageuses. Les traitements tentent de normaliser au maximum la pression oculaire. Il existe un large panel de collyres hypotonisants qui agissent soit sur la production, soit l’évacuation de l’humeur aqueuse. Actuellement, les méthodes chirurgicales utilisées restent encore assez invasives ; de nouvelles recherches s’orientent vers le développement de techniques dites micro-invasives. Par exemple avec des « stents » de collagène, visant à créer une voie de drainage artificielle de l’humeur aqueuse de la chambre antérieure vers l’espace sous-conjonctival. Cette chirurgie sans suture préserve au maximum l’architecture tissulaire de l’œil traité, et peut être pratiquée isolément ou associée à une chirurgie de la cataracte. Des études cliniques se poursuivent actuellement à l’échelle internationale dans l’amélioration et dans le mode d’administration du traitement. Désormais, les collyres pourraient bientôt être délivrés sous forme de lentille de contact journalière. L'administration de médicaments par lentilles de contact peut devenir une bonne option et un confort pour le patient dans la délivrance du médicament lors du traitement du glaucome. Davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer la dose optimale lors d’une libération continue qui serait bien tolérée et maximale.

Une maladie rare de la vue : les Rétinites Pigmentaires

Introduction

Les rétinites pigmentaires désignent un ensemble de maladies génétiques de l'œil qui conduisent à une dégénérescence de la rétine, entrainant à terme la cécité.

Comprendre brièvement le fonctionnement de la rétine  

La rétine est composée de plusieurs couches de cellules qui tapissent l'arrière de l'œil. Parmi ces cellules, les photorécepteurs convertissent l’énergie lumineuse en signaux électriques qui sont acheminés jusqu’au cerveau. Ces derniers convertissent l’information électrique en « images ». Les photorécepteurs se distinguent par deux types cellulaires particuliers : les cônes et les bâtonnets. Les cônes, moins nombreux et moins sensibles à la lumière, interviennent dans la vision des couleurs et dans la perception des détails tandis que les bâtonnets, plus nombreux sont responsables de la vision en faible condition d’éclairage.

Que sont les RT ?

Les rétinites pigmentaires (RP) sont connues comme l’une des principales causes de cécité dans les pays industrialisés avec une prévalence d’environ 1/3500. Elles regroupent un ensemble de maladies neuro-dégénératives de la rétine pouvant provoquer une perte visuelle progressive, évoluant généralement vers la cécité. Les manifestations cliniques de la maladie sont très variables. La maladie touche indépendamment les personnes des deux sexes et ce quelle que soit leur origine ethnique. Un grand nombre de variations peuvent être observées, comme l’âge d’apparition des symptômes, le mode de transmission, ainsi que la sévérité et la progression de la maladie. Les RP correspondent à une dégénérescence des bâtonnets dans 95 % des cas. Parfois, seuls les cônes sont atteints, ce sont les « cônes dystrophies ». La maladie des « cônes dystrophies » ne présente pas les mêmes symptômes que les RP, c’est la vision centrale qui est perdue en premier, avant la vision périphérique.

Les symptômes

Généralement, les symptômes apparaissent entre l’enfance et l’âge de 30 ans. Les premiers symptômes détectés sont des faiblesses visuelles dans un environnement sombre. En effet, dans la majorité des cas ce sont les photorécepteurs de type bâtonnet qui meurent en premier. A des stades plus tardifs, une perte complète du champ visuel périphérique est possible jusqu’à aboutir à une vision dite « tubulaire », comme au travers d’un tunnel. Les activités minutieuses et la lecture sont de plus en plus difficiles à être réalisées. Ce rétrécissement du champ visuel peut ensuite atteindre la macula, zone de forte concentration en cônes, et aboutir finalement à une cécité complète.

Sur le plan biologique, les RP se caractérisent lors de l’observation du fond d’œil, par le caractère grêle des vaisseaux rétiniens, des dépôts de pigments intra-rétiniens dans la périphérie de l’œil et la pâleur de la tête du nerf optique. Les malades présentent une diminution de l’activité photoélectrique analysée par électrorétinogramme, qui peut s’éteindre complètement. D’autres symptômes, comme des cataractes postérieures, de la myopie, de l’astigmatisme ou des œdèmes peuvent être associés aux RP.

Origines des RP

Des dysfonctionnements génétiques sont à l’origine des RP. Ces dernières, correspondent aux pathologies les plus hétérogènes connues à ce jour. Actuellement, on connaît plus de 60 gènes différents qui peuvent conduire à des RP lorsqu’ils sont mutés. Pour un même gène donné, de nombreuses mutations différentes ont été détectées chez différents patients. Cette grande diversité génétique explique les variations d’évolution de la maladie d’un patient à l’autre. Les RP peuvent donc être de transmission dominante (il suffit d’une copie du gène mutée) ou récessive (les deux copies du gène doivent être mutées, celle provenant de la mère et celle provenant du père). Des individus isolés peuvent aussi être porteurs de ces maladies.

Traitements et travaux de recherche en cours

A ce jour, il n'y a pas de remède connu pour les RP. Afin de préserver au mieux les capacités visuelles, quelques précautions s’imposent comme le port de verres teintés protégeant de la luminosité et des rayons ultraviolets. En revanche, les effets de la supplémentation en vitamine A sur la progression de la maladie sont relativement faibles et discutés par la communauté scientifique et médicale. Le suivi doit être fait par un médecin ophtalmologiste et dans le meilleur des cas, généticien afin de déterminer le mode de transmission au sein d’une même famille. Les aides à la vie quotidienne permettent d’accomplir plus facilement des activités comme les loupes, télé agrandisseur. Elles sont proposées lorsque la vision centrale est atteinte. Les espoirs de guérison se tournent vers la thérapie génique et cellulaire. Plusieurs axes de recherche thérapeutique sont en cours actuellement dans le monde, comme ceux permettant de remplacer le gène muté RPE65. Cependant, ces thérapies ne sont envisageables que si les photorécepteurs sont encore présents.